Yaşlı hücreleri kısmi olarak yeniden programlayıp gençleştirmeyi amaçlayan bir teknik, araştırmacılar tarafından ilk defa insanlar üzerinde test edilmeye başlanıyor. Bu yaklaşımın glokoma bağlı görme kayıplarını iyileştirebileceği ve gelecekte organ onarımında kullanılabileceği öngörülüyor.
Massachusetts Whitehead Enstitüsü genetik uzmanlarından Yuancheng Ryan Lu ve çalışma arkadaşları, yaşlı retina sinir hücrelerini yeniden gençleştirme gayesiyle yürüttükleri araştırmalarda, göz dokusunda yeni hücre oluşumu ve hücresel yenilenme sinyalleri saptadıklarını duyurdu. Üç yıl süren sonuçsuz girişimlerin peşinden, üç farklı genin devreye sokulduğu en güncel yöntemin, glokom kaynaklı görme yitimini iyileştirme konusunda umut vaat eden neticeler sunduğu kaydedildi. Bilim insanları, elde edilen bu verilerin kesinleşmesi durumunda tekniğin yaşlanmaya dayalı görme kayıpları ile çeşitli organ tahribatlarının tedavisinde değerlendirilebileceğini dile getiriyor.
Scientific American dergisindeki habere göre Lu ve takımı, hücreleri “yeniden programlama” yoluyla kısmi olarak daha genç bir faza döndürmek için çabalayan az sayıdaki gruptan birini oluşturuyordu. Yedi yıllık yoğun bir sürecin neticesinde onun buluşu, bu yıl içerisinde start alması hedeflenen bir klinik araştırmaya zemin hazırlıyor. Söz konusu araştırma; akademik ve endüstriyel çevrelerin ötesinde milyarlarca dolarlık özel fonların ve Silikon Vadisi’nin önde gelen isimlerinin ilgisini toplayan bu ivmeli sektör için belirleyici bir sınav niteliği taşıyacak. Çalışma temelde şu soruya odaklanacak: Yaşlanmış hücreler güvenli bir biçimde tekrar gençleştirilebilir mi?
Kimi uzmanlara göre bu sorunun cevabı, yaşlanma olgusuna bakış açısını temelden sarsabilir ve yaşlı organların, hatta en ileri ve pozitif senaryoda bütün bir insan bedeninin gençleştirilmesine giden yolu aralayabilir. Hücreleri kısmen yeniden programlama fikri, yirmi sene evvel yetişkin hücrelerin embriyonik kök hücre formuna dönüştürülebileceğini kanıtlayan çığır açıcı buluşun yepyeni bir evresini başlatma potansiyeli taşıyor.
Ne var ki karşılaşılabilecek riskler de en az taşınan umutlar kadar ciddi boyutta. Zira bir hücreyi kök hücre formuna gereğinden fazla yaklaştırmak, o hücrenin mevcut fonksiyonlarını yitirmesine, daha da kötüsü kanser hücresine dönüşmesine neden olabiliyor. Minnesota’da bulunan Mayo Clinic’te görev yapan yaşlanma uzmanı Tamir Chandra, “Hücrelerin kendi kimliklerini yitirmesinin belirli tehlikeler barındırdığının farkındayız,” ifadelerini kullanıyor.
Gençleştirme Faktörleri Kyoto Üniversitesi bünyesinde çalışmalar yürüten kök hücre uzmanı Shinya Yamanaka ve ekibi, 2006 senesinde “Yamanaka faktörleri” ismi verilen dört farklı transkripsiyon faktörünün, olgun bir hücreyi embriyonik kök hücre yapısındaki uyarılmış pluripotent kök (iPS) hücresine çevirebildiğini ortaya çıkardı. Bu gelişme, iPS hücreleri üzerinden istenilen hücre türlerinin elde edilerek hastalara aktarılmasını temel alan kök hücre terapileri adına devasa bir kırılma noktası şeklinde değerlendirildi. Geçtiğimiz Şubat ayında Japonya’daki yetkili kurumlar, ileri derece kalp yetmezliği ve Parkinson rahatsızlıkları bağlamında iPS hücresi odaklı ilk tedavilere resmi onay verdi.
Fakat kimi bilim insanları, Yamanaka faktörlerinin farklı bir gaye doğrultusunda da değerlendirilebileceği fikrindeydi. Halihazırda Kazakistan’daki Nazarbayev Üniversitesi’nde kromatin alanında çalışan biyolog Prim Singh ve çalışma arkadaşı Fred Zacouto, 2010 yılında bu faktörlerin bilimciler tarafından yalnızca kısa bir süre için devreye sokulup, hücrelerin tümüyle yeniden programlanmasına fırsat vermeden devreden çıkarılabileceği teorisini ortaya attı. Bu sayede hücreler, temel özelliklerini kaybetmeksizin gençleşme şansı bulabilecekti.
Singh’in ifadelerine göre o günkü şartlarda bu düşüncenin benimsenmesi epey güçtü; zira o dönemki bilimsel çalışmalar gençleştirme olgusundan ziyade doğrudan iPS hücrelerine yoğunlaşmıştı.
2016’da literatüre giren farklı bir araştırma, bu yepyeni sahayı çok daha dikkat çekici bir boyuta taşıdı. La Jolla merkezli Salk Enstitüsü’nde araştırmalarını sürdüren kök hücre uzmanı Juan Carlos Izpisúa Belmonte ve grubu, Yamanaka faktörlerini fare denekler üzerinde periyodik olarak aktif ve pasif hale getirdiklerini duyurdu. Bahsi geçen bu döngüsel süreç, progeria (erken yaşlanma) rahatsızlığına sahip farelerin ömrünü uzatırken, standart yaşlı farelerde ise pankreas ve kas dokularındaki yenilenme hızını artırdı.
İlerleyen senelerde kısmi yeniden programlama araştırmaları daha da ivmelendi. Araştırmacılar bahsi geçen faktörleri kas yenilenmesini hızlandırmak, yara izlerini hafifletmek, deri hücrelerini gençleştirmek ve kalp hücrelerinin gördüğü hasar sonrasında kendini onarmasını sağlamak amacıyla devreye soktu. Hatta gerçekleştirilen bir araştırma, söz konusu faktörlerin yaşlı fare beyinlerinde uygulanmasının, bellek testlerindeki başarı oranlarını yükseltebileceğini dahi iddia etti.
Yamanaka Faktörleri ve Riskler Çeşitli araştırma grupları, Yamanaka faktörlerinin daha güvenilir bir yapıya kavuşması için çaba harcadı. Kimi ekipler genleri döngüler halinde aktif ve pasif duruma getirirken, kimileri de sadece anlık olarak çalıştırma stratejisini benimsedi. Buradaki asıl hedef, hücrelerin bütünüyle birer kök hücreye evrilmesinin önüne geçmekti. Bu taktikler fare deneylerinde güvenli sonuçlar verse de, hücrelerin tam olarak kestirilemeyen potansiyeller barındırması kaygı yaratmaya devam etti.
Shift Bioscience şirketinin CEO’su Daniel Ives, bu tabloyu şu sözlerle açıklıyor: “Bir dinozora kusursuz bir eğitim verseniz dahi, onu evcil bir hayvan olarak beslemeye çalışmak pek de akıllıca bir hareket sayılmaz.”
Lu ve beraberindeki bazı uzmanlar, barındırdığı yüksek kanser tehlikesi sebebiyle c-Myc isimli faktörü uygulamadan dışlamayı seçti. San Diego’da faaliyet gösteren Rejuvenate Bio firmasından Noah Davidsohn’un liderlik ettiği çarpıcı bir araştırmada ise, geriye kalan üç Yamanaka faktörü yaşlı farelerin bedenlerinin tamamına zerk edildi. Davidsohn süreci, “Enjeksiyonu farelere uyguladık ve dürüst olmak gerekirse yaşamlarını yitirmelerini bekliyorduk,” şeklinde özetliyor.
Fakat aylar sonrasında dahi herhangi bir tümör gelişimine rastlanmadı. Aksine, farelerin sağlık metriklerinde iyileşmeler görüldü ve yaşam süreleri uzadı. Bununla birlikte, bu çalışma henüz başlangıç aşamasındaydı. Irvine California Üniversitesi’nden araştırmacı Vittorio Sebastiano, c-Myc faktörünün sistemden çıkarılmasının birtakım fonksiyonlara zarar verebileceği hususunda ihtiyatlı yaklaşıyor.
Rekor Yatırım Bir takım araştırmacı, 2020 senesinde Los Altos Hills bölgesinde teknoloji yatırımcısı Yuri Milner ile buluşarak kısmi yeniden programlama teknolojisinin geleceğini masaya yatırdı. Harvard Tıp Fakültesi kadrosundan Vadim Gladyshev, o buluşmayı “Mekanda muazzam bir coşku ve çok mühim bir adım atıldığına dair güçlü bir hissiyat hakimdi,” diyerek betimliyor.
Söz konusu zirve, aralarında Milner’ın da bulunduğu finansörlerin desteğiyle Altos Labs isimli girişimin hayata geçirilmesine önayak oldu. Firma, 2022 yılında 3 milyar dolar gibi tarihi bir bütçeyle operasyonlarına başladı. Meydana gelen bu atılım, alan genelinde devasa bir yatırım rüzgarını da beraberinde getirdi.
OpenAI kurucusu Sam Altman, Retro Biosciences adındaki yaşlanma karşıtı girişim firmasına maddi destekte bulundu. Coinbase yöneticisi Brian Armstrong da NewLimit ismindeki bir diğer kısmi yeniden programlama oluşumunun temelinin atılmasında pay sahibi oldu.
Ne var ki, insanlar üzerindeki ilk denemeleri gerçekleştirecek firma Life Biosciences olarak belirlendi. Şirket, c-Myc dışındaki üç Yamanaka faktörünü, glokoma bağlı optik sinir tahribatı yaşayan kişilerin gözlerine viral formlu bir aktarıcı vasıtasıyla ulaştırmayı planlıyor.
İlk Klinik Deneme Firmanın bilimsel süreçler direktörü Sharon Rosenzweig-Lipson, adımların temkinli atılacağını belirtiyor. Başlangıç fazında 12 glokom vakası, hemen sonrasında ise NAION isimli akut optik sinir zararı gören 6 kişi tedavi sürecine alınacak. Kullanılacak genler, deneklerin özel bir antibiyotik kullanmasıyla aktive olan genetik bir kilit sistemi aracılığıyla yönetilecek. Maymunlar üzerinde yapılan testlerde kanser bulgusuna ya da ağır bir yan etkiye rastlanmadığı ifade edilirken, tedavi gören katılımcıların asgari beş yıl boyunca takip edileceği bildiriliyor.
Etki Tartışması Kimi bilim insanları ise durumu ihtiyatla karşılıyor. Avustralya Göz Araştırma Merkezi araştırmacılarından Pete Williams, yapılacak bu ilk denemede tedavinin başarısını net bir şekilde ölçmenin güç olacağı kanaatinde. Sebastiano ise yaşanacak gelişmenin devasa bir atılım sayılacağını savunuyor.
Williams açısından ortadaki engellerden biri de “gençleşme” teriminin tam karşılığının belirsizliği. Williams konuyu, “İleri yaştaki bir bireye ekstra güç kazandırmanız, onu genç birine dönüştürmez,” sözleriyle açıklıyor.
Sebastiano da bunun tamamen terminolojik bir yaklaşım meselesi olduğunu belirterek, “Asıl kritik nokta, hücrelerdeki yaşlanma kaynaklı fonksiyon yitimini güvenli bir yolla geriye döndürebilmek,” argümanını sunuyor.
Epigenetik Mekanizma Kısmi yeniden programlama metodu, yaşlanma sürecinin tek başına DNA üzerindeki hasarlara değil, aynı zamanda epigenom yapısındaki farklılaşmalara dayandığı varsayımından yola çıkıyor. Genlerin işleyiş biçimini yönlendiren kimyasal belirteçlerin bir bütünü olan epigenom, yaşın ilerlemesiyle beraber değişime uğruyor.
Yapılan çalışmalar, Yamanaka faktörlerinin söz konusu epigenetik belirteçleri eski haline döndürme kapasitesine sahip olduğunu kanıtladı. Lu ve Sinclair önderliğindeki ekip, retinal sinir hücreleri özelinde bu geri dönüşüm mekanizmasının, DNA’da bulunan metil yapılarını ortadan kaldıran enzimler aracılığıyla gerçekleştiğini saptadı.
Alternatif Yaklaşımlar Elbette her araştırmacı çalışmalarını Yamanaka faktörleri üzerine inşa etmiyor. NewLimit ile Shift Biosciences benzeri firmalar alternatif gen kombinasyonlarının peşinde koşuyor. Gladyshev’in araştırma laboratuvarı da hücresel programlama işlemini kimyasal yollarla gerçekleştirmeye çalışıyor.
Gladyshev’in bakış açısına göre bu hedefe giden yegane bir güzergah bulunmuyor: “İşleyiş süreci henüz eksiksiz olarak çözülebilmiş değil.”
Dengeyi Bulmak Bulgular, farklı hücre karakterlerinin yeniden programlama müdahalelerine değişken reaksiyonlar gösterdiğine işaret ediyor. Almanya merkezli TRON Enstitüsü’nde görevli Johnny Kim, hatalı dozaj uygulamalarının kanser ihtimalini tırmandırabileceği uyarısında bulunuyor.
Birtakım bilim insanları ise spesifik noktalara odaklanan tedavi yaklaşımlarının çok daha güvenilir olacağı görüşünde. Sevilla Üniversitesi’nden Aída Platero Luengo, beyin dokusunda yer alan astroglia hücrelerini gençleştirmenin enflamasyonları hafifletebileceğini ve beynin genel sağlık durumunu daha iyi bir noktaya taşıyabileceğini dile getiriyor.
Sonuç ve Belirsizlik Gladyshev, insan bedeninin nakledilen organlar üzerinde hakim bir tesiri olmasından ötürü, genç organ nakillerinin dahi yaşlanma sürecini geriye çeviremediğinin altını çiziyor. Buna rağmen, bahsedilen metodun muazzam bir potansiyel barındırdığını da yadsımıyor.
Lu cephesi ise daha pozitif bir tutum sergiliyor. Elde ettiği buluşun klinik deney safhasına gelmesini “alışkanlık yaratan” bir deneyim şeklinde ifade eden bilim insanı, “Bu aşamayı insanlara bir şifa aracı olarak sunmak maksadıyla klinik ortama taşımak, bir kariyere nadiren nasip olacak türden bir olay,” şeklinde konuşuyor.
14 Nisan 20.55
